危險信號分子（DAMPs）是細(xì)胞因損傷或應(yīng)激產(chǎn)生的內(nèi)源信號分子，在介導(dǎo)固有免疫和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。盡管這些內(nèi)源性分子在穩(wěn)態(tài)狀態(tài)下不會誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，但是當(dāng)機(jī)體遭受損傷、應(yīng)激后，其分布、濃度或理化性質(zhì)會發(fā)生改變，從而轉(zhuǎn)變成DAMPs并被免疫系統(tǒng)感應(yīng)并促進(jìn)固有免疫應(yīng)答和炎癥發(fā)生。近年來的研究發(fā)現(xiàn)DAMPs及其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在多種重大慢性疾病的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。因此，對DAMPs及其誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的深入理解不僅有助于揭示免疫應(yīng)答的本質(zhì)，也有助于發(fā)展新的免疫療法。
4月10日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)周榮斌教授團(tuán)隊受邀在Immunity創(chuàng)刊30周年特刊上發(fā)表題為“DAMPs and DAMP-sensing receptors in inflammation and diseases”的綜述，系統(tǒng)總結(jié)了DAMP的形成途徑、分子特征、調(diào)控及感應(yīng)機(jī)制，并討論了靶向危險感應(yīng)受體的治療策略，并對DAMP相關(guān)研究中的關(guān)鍵問題進(jìn)行了梳理和展望。
DAMP的形成、感應(yīng)及效應(yīng)
1.DAMP的形成途徑
在靜息狀態(tài)下，內(nèi)源分子作為機(jī)體的組成部分，處于免疫豁免狀態(tài)，并不誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。但是，在細(xì)胞遭受損傷或應(yīng)激時，一些內(nèi)源分子發(fā)生位置、濃度或理化性質(zhì)的改變，轉(zhuǎn)變成可被免疫系統(tǒng)感應(yīng)DAMPs。位置改變使得一些內(nèi)源分子失去細(xì)胞/細(xì)胞器膜的保護(hù)或免疫耐受的環(huán)境，從而使其具有促炎作用。例如，ATP、內(nèi)源性核酸等內(nèi)源性分子從胞內(nèi)轉(zhuǎn)移至胞外，可被一些免疫受體識別并促進(jìn)炎癥反應(yīng)。細(xì)胞器內(nèi)的一些內(nèi)源性分子在遭受應(yīng)激時會被釋放到細(xì)胞質(zhì)，從而激活胞內(nèi)的免疫受體。此外，一些內(nèi)源分子的跨器官運輸可以使其從耐受組織或器官進(jìn)入不耐受的組織或器官，進(jìn)而誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。內(nèi)源分子的性質(zhì)改變包括物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)的改變。在高濃度、低流速的情況下，體液中的某些分子，比如尿酸、膽固醇等，易析出結(jié)晶并通過激活NLRP3炎癥小體促進(jìn)炎癥反應(yīng)。另外，內(nèi)源分子的降解、錯誤折疊、修飾可導(dǎo)致其化學(xué)性質(zhì)的變化從而獲得促進(jìn)固有免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)的能力。有些內(nèi)源分子的促炎活性與其濃度相關(guān)，例如蛋白聚糖、脂肪酸等，在低濃度下不會誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，而高濃度時則被機(jī)體視為危險信號。
2.DAMP的分類
按照分子特征，可將DAMP分為五類：核酸、蛋白質(zhì)、離子、聚糖、代謝產(chǎn)物。核酸類DAMP主要包括細(xì)胞核或線粒體釋放的DNA以及丟失保護(hù)性結(jié)構(gòu)的RNA，他們可被胞漿中的DNA感受器cGAS、AIM2、RIG-I等受體識別。蛋白質(zhì)和多肽類DAMP主要包括細(xì)胞死亡或者應(yīng)激后釋放的HMGB1、組蛋白、糖蛋白、α-MSH多肽等。細(xì)胞內(nèi)鉀離子、氯離子和鈣離子等離子的變化也可作為一種危險信號，被NLRP3等受體感應(yīng)從而激活固有免疫和炎癥反應(yīng)。聚糖類DAMP多數(shù)分布于細(xì)胞外基質(zhì)，可被TLR、CD44、RAGE等受體識別介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。代謝類DAMP，包括脂類、糖、核酸的代謝產(chǎn)物，其積累可作為危險信號誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。綜上，DAMP分子特征的多樣性一方面保障了DAMP作為警報信號的即時性，另一方面，也使得在炎癥反應(yīng)中的病理機(jī)制更加復(fù)雜多變。
3.DAMP的來源
DAMPs在炎癥反應(yīng)和組織修復(fù)中都發(fā)揮關(guān)鍵作用，因此其產(chǎn)生須受到嚴(yán)格調(diào)控，以應(yīng)對損傷中的復(fù)雜情況。近年來，多項細(xì)胞進(jìn)程被發(fā)現(xiàn)與DAMP的產(chǎn)生密切相關(guān)。細(xì)胞壞死、焦亡、鐵死亡導(dǎo)致的胞內(nèi)物質(zhì)泄漏可將胞內(nèi)物質(zhì)暴露在環(huán)境中，從而可與受體作用，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核糖體、線粒體等細(xì)胞器遭受應(yīng)激和損傷后也能產(chǎn)生一些DAMPs分子從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)。細(xì)胞內(nèi)的代謝失調(diào)可導(dǎo)致胞內(nèi)核酸、未折疊蛋白、糖代謝產(chǎn)物等DAMPs的堆積。綜上，穩(wěn)態(tài)失衡或死亡的細(xì)胞可產(chǎn)生并釋放大量的內(nèi)源分子，探明其中關(guān)鍵的DAMP分子及其影響炎癥和疾病的機(jī)制具有重要的科學(xué)和臨床意義。
4.DAMP感應(yīng)及其在炎癥性疾病中的作用
DAMP通過作用于危險感應(yīng)受體以活化炎癥信號通，因此，在DAMP介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的過程中，危險感應(yīng)受體是非常關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。起初，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)負(fù)責(zé)識別病原相關(guān)分子模式（PAMP）的模式識別受體（PRR）也可以識別DAMP，例如：Toll樣受體可以識別HMGB1，microRNA等；C型凝集素受體可識別聚糖、SAP130、F-actin；RIG-I樣受體可識別內(nèi)源的RNA；DNA感受器識別內(nèi)源DNA。NLRP3是NOD樣受體家族的成員，可以感應(yīng)和識別多種DAMP分子，包括氧化的線粒體DNA、組蛋白、離子流動、脂代謝產(chǎn)物、結(jié)晶、蛋白斑塊等，介導(dǎo)炎癥小體活化。這些模式識別受體的活化將引發(fā)下游信號通路的活化，產(chǎn)生IL-6、IL-1β、I-IFN等細(xì)胞因子，促進(jìn)神經(jīng)退行性疾病、代謝性疾病、腫瘤等疾病的發(fā)生和發(fā)展。隨著近年來學(xué)界對危險感應(yīng)受體的深入研究，一些新的受體，例如GPCR、ZBP1等，也被發(fā)現(xiàn)可以作為危險感應(yīng)受體識別DAMP并介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，同樣也在一系列重大疾病中扮演重要角色。
危險感應(yīng)受體對DAMP的識別
5.靶向危險感應(yīng)受體的治療策略
由于危險感應(yīng)受體對多種重大疾病的發(fā)生發(fā)展具有促進(jìn)作用，因此抑制危險感應(yīng)受體有可能為這些重大疾病提供新的干預(yù)策略。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，多種NLRP3特異性抑制劑對阿茲海默癥、二型糖尿病、痛風(fēng)等疾病都具有良好的治療效果；靶向cGAS的拮抗劑在小鼠的AGS綜合征疾病模型中具有顯著的治療效果；Toll樣受體拮抗劑可緩解肝損傷、動脈粥樣硬化等疾病的癥狀。盡管靶向危險感應(yīng)受體的拮抗劑在動物實驗中取得了許多可喜的結(jié)果，但進(jìn)入臨床研究的藥物仍然非常缺乏。一些NLRP3的抑制劑已經(jīng)進(jìn)入了臨床研究階段，比如colchicine、 ZY-IL1、OLT1177等。此外，靶向TLR4、TLR7等受體等的藥物也在臨床研究中顯示了一定的療效。盡管靶向危險感應(yīng)受體的臨床干預(yù)具有很大的發(fā)展?jié)摿?，但目前尚在起步階段。
本綜述提出了內(nèi)源性分子轉(zhuǎn)變成DAMP的三種途徑，系統(tǒng)梳理了DAMPs的分類，來源及感應(yīng)機(jī)制，并對該領(lǐng)域內(nèi)亟需解決的問題和未來的重點研究方向進(jìn)行了展望，有助于激發(fā)和推動該領(lǐng)域的基礎(chǔ)和應(yīng)用研究。
原文鏈接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(24)00098-0
（生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、科研部）
