組胺是一種廣泛分布的生物胺，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)遞質(zhì)，也是免疫系統(tǒng)、腸道和皮膚中的重要信號分子。組胺在人體中廣泛存在，由肥大細(xì)胞、腸嗜鉻樣細(xì)胞和神經(jīng)元等細(xì)胞分泌，參與一系列重要生理過程的調(diào)節(jié)，包括過敏反應(yīng)、胃酸分泌、覺醒和炎癥反應(yīng)等。許多組胺功能由 G 蛋白偶聯(lián)組胺受體介導(dǎo)，其中包括四個成員，H1R、H2R、H3R 和 H4R。
事實上，長期以來人們一直認(rèn)為組胺釋放引起的炎癥反應(yīng)是由組胺 H1 受體介導(dǎo)的，而 H1 受體拮抗劑（通常稱為抗組胺藥）多年來一直用于治療過敏。常用的組胺H1受體拮抗劑，如苯海拉明、異丙嗪、氯苯那敏等，是目前應(yīng)用最廣泛的非特異性抗過敏藥物。此外，H2受體拮抗劑，如西咪替丁、尼扎替丁、雷尼替丁等，被廣泛用于抑制胃酸過度分泌，治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍、胃食管反流、胃灼熱等消化性潰瘍病。此外，H3R拮抗劑匹特里贊特（Waxx?）已獲批用于治療發(fā)作性睡病和阻塞性睡眠呼吸暫停（Ozawade?）。組胺受體激動劑的藥物開發(fā)進(jìn)展則相對滯后。H1R的激動劑在理論上有可能調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的認(rèn)知、覺醒等功能，但在外周組織中有促炎作用，目前定位的困難使其難以作為相關(guān)疾病的藥物進(jìn)行開發(fā)。H2R的激動劑則被研究發(fā)現(xiàn)有可能用于急性髓性白血病的治療。H3R集中分布于神經(jīng)系統(tǒng)，其激動劑不會在外周組織中引起副作用，因此很有潛力作為相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病如強迫性障礙的藥物。H4R的激動劑也具有促炎作用，但用于疾病治療的可能性有待于進(jìn)一步研究。
2024年9月27日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)龔為民課題組與山東大學(xué)孫金鵬課題組合作在Nature Communications雜志在線發(fā)表了題為Structural basis of ligand recognition andactivation of the histamine receptor family的研究論文，系統(tǒng)報道了在內(nèi)源性組胺或其他合成配體存在下，四種組胺家族受體亞型與四種不同的下游 G 蛋白復(fù)合的九種低溫電子顯微鏡 (cryo-EM) 結(jié)構(gòu)。該研究為理解所有四種組胺受體的配體識別和 G 蛋白偶聯(lián)提供了一個結(jié)構(gòu)框架，這可能有助于合理設(shè)計針對這些受體的配體。
圖 組胺受體與相應(yīng) G 蛋白復(fù)合體的整體結(jié)構(gòu)
研究人員發(fā)現(xiàn)在組胺結(jié)合的H1R-Gq、H2R-Gs/q、H3R-Gi和H4R-Gi復(fù)合物中，酸性殘基D3.32在組胺識別中起著關(guān)鍵作用，正如許多G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）在識別生物胺類分子時一樣。同時，所有組胺受體的兩個疏水殘基Y/V3.33和Y6.51與組胺相互作用。D3.32-Y/V3.33-Y6.51基序在所有組胺受體中共享，表明該基序在組胺識別中起著關(guān)鍵作用。有趣的是，組胺在H3R和H4R的配體口袋中的結(jié)合方向與在H1R和H2R中的觀察結(jié)果相反，這源于咪唑環(huán)旋轉(zhuǎn)了約180°。進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)和序列比較以及突變研究發(fā)現(xiàn)，H1R和H2R的TM6中保守的F6.52X2F6.55和H3R與H4R的TM7中的F7.39X3W7.43是決定這些不同結(jié)合方向的關(guān)鍵因素。結(jié)構(gòu)比較顯示，H1R和H2R的配體結(jié)合口袋與H3R和H4R的明顯不同。H1R和H2R中存在兩個特定口袋（正構(gòu)口袋和次級結(jié)合口袋），而H3R和H4R中則存在三個特定口袋（正構(gòu)口袋、次級結(jié)合口袋以及跨膜亞口袋）。這些口袋中的殘基差異可以用于設(shè)計特異性靶向組胺受體成員的配體。此外，結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)分析表明，immethridine（H3R選擇性配體）剛性吡啶環(huán)與 H3R 中 L4017.42的特異性相互作用是其對 H3R 而非 H4R 選擇性的關(guān)鍵決定因素。H3R 中的 L4017.42與 H4R 中的 Q3477.42之間的序列差異也可以用于設(shè)計專門靶向 H3R 或 H4R 的配體。
此外，研究人員發(fā)現(xiàn)在H2R胞質(zhì)側(cè)的ICL3是Gs/Gq耦合差異的決定因素。一個有趣的后續(xù)問題是，不同的組胺受體成員如何選擇性地與Gs或Gi/Go蛋白耦合。研究人員通過更深入的結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，H2R的TM5與Gs更緊密的結(jié)合方式，以及H3R和H4R的R34.54-F/V6.25-R6.29基序與Gi/Go的獨特相互作用，是不同組胺受體成員之間Gs和Gi/o選擇性的基礎(chǔ)。此項研究不僅可以進(jìn)一步加深我們對整個組胺受體家族配體識別、激活及G蛋白耦合機制的理解，還可能有助于設(shè)計選擇性靶向組胺受體家族成員的配體。
中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)龔為民教授、山東大學(xué)孫金鵬教授、肖鵬教授和中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)特任副研究員張旋（現(xiàn)University of Pittsburgh博士后）為該論文的共同通訊作者，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)張旋博士、劉桂兵博士、山東大學(xué)博士生鐘亞妮、張茹，山東大學(xué)碩士生楊傳承為本論文共同第一作者。此外，本研究中冷凍電鏡數(shù)據(jù)在中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)冷凍電鏡中心收集，冷凍電鏡中心高永翔博士也為該工作作出了重要貢獻(xiàn)。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-52585-y
（合肥微尺度物質(zhì)科學(xué)國家研究中心、科研部）
