2024年3月12日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、免疫應(yīng)答與免疫治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室朱書教授和潘文教授課題組合作在Immunity上發(fā)表了文章Bile acids modified by the intestinal microbiota promote colorectal cancer growth by suppressing CD8+ T cell effector functions，該項(xiàng)研究成果發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌中微生物C. scindens介導(dǎo)的腫瘤免疫逃逸機(jī)制，并開發(fā)了基于噬菌體的干預(yù)方法，對(duì)特定結(jié)直腸癌患病風(fēng)險(xiǎn)人群的預(yù)防、特定結(jié)直腸癌患者的免疫治療及術(shù)后復(fù)發(fā)的控制皆有潛在意義。
結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其新發(fā)病例數(shù)在全世界男性、女性中分別排名第3位及第2位，死亡病例數(shù)在全世界男性、女性中分別排名第4位及第3位。結(jié)直腸癌在我國(guó)發(fā)病率逐年上升，在全部惡性腫瘤中發(fā)病數(shù)居第2位、死亡數(shù)居第4位。
結(jié)直腸癌的高發(fā)病率以及針對(duì)免疫治療的低響應(yīng)率，亟需尋找其環(huán)境阻滯因素以尋找更精準(zhǔn)有效的治療手段。眾所周知結(jié)腸部位最明顯的特征便是分布有巨量的腸道微生物，過去幾十年，研究人員發(fā)現(xiàn)傷寒桿菌（S. typhi）和聚合梭桿菌（F. nucleatum）均可通過活化Wnt/β-catenin通路成為結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)因素[1]，但這僅僅是腸道存在的1013次方細(xì)菌對(duì)宿主影響的冰山一角。在今年1月發(fā)表的一篇Nature Cell Biology論文中，朱書課題組與山東大學(xué)初波課題組合作，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者腸道中厭氧消化鏈球菌（P. anaerobius）富集，P. anaerobius分泌色氨酸代謝物IDA，是AHR的天然配體，通過激活腸道上皮細(xì)胞ALDH1A3-FSP1-CoQ10軸抵抗鐵死亡，對(duì)腫瘤預(yù)后有不良影響。實(shí)際上，腸道不僅分布有大量上皮細(xì)胞，人體一半以上的免疫細(xì)胞、70%以上的T細(xì)胞都分布在腸道這個(gè)最大的黏膜免疫器官中。
CD8+ T細(xì)胞是抵抗腫瘤的核心免疫細(xì)胞。在腫瘤發(fā)生早期，初始CD8+ T細(xì)胞接受抗原和共刺激信號(hào)，啟動(dòng)TCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，使得胞內(nèi)Ca2+的濃度增加，轉(zhuǎn)錄因子NFAT入核啟動(dòng)IFN-γ和TNF等效應(yīng)分子轉(zhuǎn)錄表達(dá)，激活CD8+ T細(xì)胞?；罨腃D8+ T細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子和釋放Granzyme B等途徑協(xié)助機(jī)體清除腫瘤細(xì)胞。結(jié)直腸癌發(fā)生后，腫瘤微環(huán)境中浸潤(rùn)的CD8+T細(xì)胞功能異常，其浸潤(rùn)數(shù)量和基因表達(dá)模式是結(jié)直腸癌的重要預(yù)后指標(biāo)，其中高比例CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)、高表達(dá)Granzyme B表征良好預(yù)后。然而，在結(jié)直腸癌腫瘤微環(huán)境中，CD8+T細(xì)胞功能異常是否與改變的腸道細(xì)菌/代謝物有關(guān)，以及何種細(xì)菌/代謝物影響CD8+T細(xì)胞抗腫瘤功能目前仍知之甚少。
藍(lán)色箭頭：IECs；黃色箭頭：產(chǎn)DCA的梭菌屬
為尋找調(diào)控CD8+ T細(xì)胞抗腫瘤功能細(xì)菌/代謝物，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了腸道微生物來源的小分子代謝物庫，通過體外篩選和體內(nèi)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)C. scindens通過bai operon產(chǎn)生的次級(jí)膽汁酸脫氧膽酸（DCA）可以有效抑制CD8+ T細(xì)胞的效應(yīng)功能，并促進(jìn)結(jié)直腸癌生長(zhǎng)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，DCA可能是與細(xì)胞膜鈣泵PMCA結(jié)合，增強(qiáng)其活性，從而促進(jìn)其介導(dǎo)的Ca2+外排，導(dǎo)致了胞漿內(nèi)Ca2+濃度降低，抑制NFAT2激活，進(jìn)而削弱CD8+ T細(xì)胞的效應(yīng)功能。阻斷細(xì)菌DCA生物合成通路，可有效抑制細(xì)菌對(duì)CD8+ T細(xì)胞效應(yīng)功能的抑制，從而阻斷DCA對(duì)小鼠腫瘤生長(zhǎng)的影響。特異性靶向裂解C. scindens的噬菌體，可有效抑制C. scindens的免疫抑制以及促腫瘤效應(yīng)。這項(xiàng)研究揭示了腸道微生態(tài)環(huán)境與腫瘤免疫微環(huán)境互作的新通路，為解除特定微生物帶來的對(duì)于免疫細(xì)胞的抑制進(jìn)而對(duì)特定結(jié)直腸癌患病風(fēng)險(xiǎn)人群的預(yù)防、特定結(jié)直腸癌患者的免疫治療及術(shù)后復(fù)發(fā)的控制皆有潛在意義。
中國(guó)科大朱書和潘文教授為文章的共同通訊作者，朱書組博后叢靖婧（現(xiàn)為安徽醫(yī)科大學(xué)教授），潘文組博士生劉偏偏，朱書組博士生韓自莉，為本工作的共同第一作者。這個(gè)工作也獲得多位合作者的大力幫助：中科大孫林峰教授以及倉春蕾教授提供了DCA調(diào)控鈣泵活性、鈣離子成像的支持；深圳先進(jìn)院戴磊教授、康奈爾大學(xué)郭春君教授、上海生化所宋昕陽研究員在微生物編輯及噬菌體篩選上提供了支持；哈佛大學(xué)Dennis Kasper教授和上海生化所宋昕陽研究員在排除DCA通過傳統(tǒng)受體影響CTL上提供了支持；上海長(zhǎng)海醫(yī)院消化科柏愚主任、王樹玲醫(yī)生提供了CRC病人關(guān)聯(lián)性分析的支持。此外，中科大周榮斌教授、周叢照教授、以及陸軍軍醫(yī)大學(xué)葉麗林教授也提供了大量實(shí)驗(yàn)支持和指導(dǎo)意見。
論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.02.014
（生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、科研部）
