年齡的增長(zhǎng)和體重的增加都會(huì)給身體細(xì)胞帶來(lái)壓力，主要表現(xiàn)為活性氧自由基（ROS）的過(guò)度生成。在氧化應(yīng)激條件下，過(guò)量的ROS會(huì)破壞細(xì)胞蛋白、脂質(zhì)和DNA，對(duì)細(xì)胞造成致命損傷，進(jìn)而導(dǎo)致與肥胖和衰老相關(guān)的代謝疾病，比如糖尿病和脂肪肝。雖然抗氧化劑和ROS清除劑可以緩解代謝功能障礙，并且一些抗氧化劑已經(jīng)在臨床環(huán)境中進(jìn)行了試驗(yàn)，但長(zhǎng)期抗氧化治療存在潛在的安全問(wèn)題，目前還沒(méi)有理想的藥物可用。因此，了解氧化應(yīng)激導(dǎo)致的脂質(zhì)代謝功能障礙的分子機(jī)制至關(guān)重要。

4月13日，中國(guó)科大附一院（安徽省立醫(yī)院）內(nèi)分泌科葉山東、鄭茂團(tuán)隊(duì)聯(lián)合安徽醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院方皓舒教授團(tuán)隊(duì)在《自然通訊（Nature Communications）》發(fā)表題為《脂多糖結(jié)合蛋白通過(guò)調(diào)節(jié)脂滴穩(wěn)態(tài)抵抗肝臟氧化應(yīng)激壓力（Lipopolysaccharide binding protein resists hepatic oxidative stress by regulating lipid droplet homeostasis）》的研究論文，首次提出“氧化應(yīng)激躲避”的概念，原創(chuàng)性報(bào)道機(jī)體調(diào)控氧化應(yīng)激壓力全新機(jī)制，為理解細(xì)胞如何應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激提供了新見(jiàn)解，為對(duì)緩解氧化應(yīng)激引起的代謝功能障礙及基于氧化還原平衡調(diào)控的新治療策略開(kāi)發(fā)提供了新思路，也為代謝性疾病的預(yù)防和治療提供了新方向。

代謝相關(guān)性脂肪肝病是一種以肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯積累為主要特征的病變，主要表現(xiàn)為脂滴的積累。脂滴作為脂質(zhì)儲(chǔ)存的主要細(xì)胞器，正常情況下，脂滴主要發(fā)揮調(diào)節(jié)能量代謝的作用。

在氧化應(yīng)激下，脂滴作為細(xì)胞“氧化應(yīng)激躲避”的關(guān)鍵細(xì)胞器之一，積累大量易受ROS攻擊的不飽和甘油三酯（UFA-TG）以防止進(jìn)一步過(guò)氧化，從而維持脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)。然而，氧化應(yīng)激下發(fā)生“氧化應(yīng)激躲避”的分子機(jī)制尚不清楚，UFA-TG的細(xì)胞分選機(jī)制急需闡明。

該研究指出，當(dāng)細(xì)胞處于氧化應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，脂多糖結(jié)合蛋白（LBP）的表達(dá)水平會(huì)增加，并聚集在脂滴中。LBP具有脂質(zhì)捕獲活性，通過(guò)其C端的疏水結(jié)構(gòu)捕獲脂質(zhì)，并將其運(yùn)送至脂滴，從而控制脂質(zhì)-氧化穩(wěn)態(tài)。研究人員還發(fā)現(xiàn)，還原劑N-乙酰-L-半胱氨酸處理可以清除細(xì)胞內(nèi)的活性氧并增加磷脂合成。磷脂可以與甘油三脂競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合LBP，促進(jìn)LBP轉(zhuǎn)運(yùn)出脂滴并促進(jìn)脂解。但是，在氧化應(yīng)激未消除的環(huán)境下，使用磷脂治療脂肪肝可能造成更嚴(yán)重的肝細(xì)胞損傷。PRDX4作為細(xì)胞氧化還原信號(hào)的感應(yīng)器，通過(guò)與LBP互作來(lái)調(diào)控LBP/甘油三酯的脂滴穿梭過(guò)程，維持細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)。此外，長(zhǎng)期的壓力刺激應(yīng)激會(huì)上調(diào)LBP表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗和肥胖。

LBP響應(yīng)氧化應(yīng)激維持脂滴穩(wěn)態(tài)工作模式圖

圖注：1.LBP響應(yīng)氧化應(yīng)激并表達(dá)上調(diào)；2. LBP從ER轉(zhuǎn)移到LD以促進(jìn)LD增長(zhǎng)；3. 氧化應(yīng)激消退后PRDX4的進(jìn)入分解再生途徑從而促進(jìn)LBP離開(kāi)LDs；4. LBP離開(kāi)LDs并增強(qiáng)脂解和磷脂合成。

這項(xiàng)研究成果揭示了氧化應(yīng)激誘導(dǎo)脂質(zhì)積累的機(jī)制。脂多糖結(jié)合蛋白作為一種抗氧化劑和“氧化應(yīng)激躲避”的核心分子，是連接壓力-氧化應(yīng)激-代謝紊亂-肥胖的重要樞紐。其與脂質(zhì)代謝和氧化還原信號(hào)通路相連接，精確地維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)以適應(yīng)氧化應(yīng)激?？寡趸煼ㄊ且环N治療由脂多糖結(jié)合蛋白引起肥胖的潛在方法。

中國(guó)科大附一院內(nèi)分泌科糖尿病研究室博士研究生張啟倫、安徽醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士研究生沈徐婷、碩士研究生袁欣為本文的共同第一作者；中科大附一院內(nèi)分泌科糖尿病研究室葉山東教授、鄭茂主任，安徽醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院方皓舒教授為本文的共同通訊作者；來(lái)自華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)、國(guó)家蛋白質(zhì)中心的多位專家教授也為該項(xiàng)目研究做出了重要貢獻(xiàn)。該研究獲得國(guó)家自然科學(xué)基金、安徽省地方科技發(fā)展專項(xiàng)基金、科大新醫(yī)學(xué)基金等經(jīng)費(fèi)支持。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-47553-5

（附屬第一醫(yī)院、生醫(yī)部、科研部）