抑癌基因TP53（編碼p53蛋白）通常發(fā)揮腫瘤監(jiān)查功能，TP53基因突變后轉變?yōu)榘┗?，是多種腫瘤發(fā)生發(fā)展的驅動因素。中國科學技術大學生命科學與醫(yī)學部免疫調節(jié)與免疫治療重點實驗室魏海明教授課題組發(fā)現(xiàn)，p53可以直接調控免疫細胞的發(fā)育、分化與功能，在腫瘤免疫微環(huán)境中發(fā)揮重要作用。p53突變導致腫瘤干細胞分泌白細胞介素34（IL-34）,IL-34代謝重編程腫瘤相關巨噬細胞，進而抑制CD8T細胞的抗腫瘤免疫。研究成果于2024年9月24日以“Interleukin-34-orchestrated tumor-associated macrophage reprogramming is required for tumor immune escape driven by p53 inactivation”為題，在線發(fā)表于Immunity雜志。本研究揭示了p53調控腫瘤免疫微環(huán)境的關鍵機制，并為p53突變的肝癌提供了精準免疫治療的潛在靶點。
圖1 p53突變促進腫瘤免疫逃逸
該研究首先通過構建p53野生型和p53突變型的小鼠自發(fā)肝癌模型，結合轉錄組測序和單細胞測序技術，發(fā)現(xiàn)p53突變的肝癌會顯著上調IL-34的表達，敲除Il34可以明顯抑制肝癌的進展并延長小鼠的生存時間。進一步探索發(fā)現(xiàn)，p53直接轉錄抑制Il34，p53突變會導致腫瘤干細胞分泌IL-34,促使腫瘤相關巨噬細胞(TAM)聚集在腫瘤干細胞的周圍。另一方面，IL-34還會上調TAM中CD36的表達，增強TAM對于脂質的攝取并轉變?yōu)橹舅嵫趸x模式，從而使得TAM獲得促腫瘤的表型，進而抑制CD8T細胞的抗腫瘤免疫反應。最后該研究還嘗試將阻斷IL-34-CD36軸和PD-1抗體進行聯(lián)用治療p53突變的腫瘤，發(fā)現(xiàn)單獨的PD-1抗體治療對于p53突變腫瘤效果不明顯，而聯(lián)合治療則可以發(fā)揮強大的抗腫瘤效應。該研究表明，對TP53基因突變的癌癥患者來說，阻斷IL-34信號可能是一種有效的個性化免疫療法。
中國科學技術大學生命科學與醫(yī)學部免疫調節(jié)與免疫治療重點實驗室魏海明教授為本文通訊作者，中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院、生命科學與醫(yī)學部博士后粘志剛和博士生竇瑩超為本文第一作者。該研究獲國家自然科學基金、CAMS創(chuàng)新基金和中國博士后基金等經(jīng)費支持。
文章鏈接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(24)00415-1
（生命科學與醫(yī)學部）
