我校朱書教授團(tuán)隊(duì)在腸道免疫研究中取得新進(jìn)展，并對(duì)GSDMD在食物耐受中的功能進(jìn)行了新的解讀，該成果于6月15日以題為Gasdermin D licenses MHCII induction to maintain food tolerance in the small intestine的研究論文發(fā)表在國(guó)際知名期刊《Cell》上。
GSDMD蛋白作為介導(dǎo)細(xì)胞焦亡（pyroptosis）的關(guān)鍵執(zhí)行蛋白，近些年來(lái)受到了領(lǐng)域內(nèi)學(xué)者們的廣泛關(guān)注。當(dāng)細(xì)胞受到病原相關(guān)分子模式（PAMPs）和損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）的刺激時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)感受器會(huì)以炎癥小體（inflammasome）依賴或非依賴的方式激活caspase-1/4/5/8/11對(duì)GSDMD的N端切割產(chǎn)生p30片段進(jìn)而上細(xì)胞膜成孔引發(fā)細(xì)胞焦亡和炎性因子釋放。這些功能主要是在髓系細(xì)胞中進(jìn)行探索時(shí)被發(fā)現(xiàn)，而在生理狀態(tài)下，GSDMD在多種組織器官中都有著廣泛表達(dá)，并且作為gasdermin家族的成員，GSDMD在腸道尤其小腸也有著極高的表達(dá)量，GSDMD的非焦亡功能以及在腸道發(fā)揮什么具體的生理作用也因此成為了亟待探索的科學(xué)問(wèn)題。
研究人員首先針對(duì)生理狀態(tài)下各個(gè)組織細(xì)胞的GSDMD進(jìn)行了蛋白印跡檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)檢測(cè)的各組織樣品中只有在小腸的上皮細(xì)胞（IEC）中能檢測(cè)到一條大約13kD大小的剪切帶，進(jìn)一步探索發(fā)現(xiàn)這一條剪切帶來(lái)自GSDMD的N端并且是由食物抗原激活十二指腸IECs中的CASPASE-3/7切割GSDMD的88位天冬氨酸（人源GSDMD是87位）產(chǎn)生的。通過(guò)免疫熒光染色以及RNA-seq等實(shí)驗(yàn)手段，研究組發(fā)現(xiàn)N13片段會(huì)入核誘導(dǎo)前端小腸IEC的二類分子表達(dá)水平。通過(guò)單細(xì)胞RNA測(cè)序等手段，研究人員發(fā)現(xiàn)N13片段缺失造成IEC二類分子下降會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致Tr1細(xì)胞減少。由于Tr1細(xì)胞也被認(rèn)為是誘導(dǎo)食物耐受的關(guān)鍵細(xì)胞之一，研究人員猜測(cè)N13片段最終會(huì)參與誘導(dǎo)食物耐受。為此，研究人員針對(duì)多種基因表達(dá)背景小鼠構(gòu)建了兩組食物耐受模型：花生提取物誘導(dǎo)的花生過(guò)敏模型以及OVA誘導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)模型，最終證實(shí)GSDMD在腸道的生理功能之一是參與構(gòu)建宿主食物耐受。
該工作詳細(xì)闡述了GSDMD在前端小腸中會(huì)在食物誘導(dǎo)下形成一個(gè)N13片段，該片段在核孔復(fù)合物幫助下入核并輔助增強(qiáng)了STAT1對(duì)Ciita的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，使IEC的二類分子表達(dá)增加，從而誘導(dǎo)Tr1的上調(diào)，最終促進(jìn)食物耐受形成，為食物過(guò)敏的治療手段提供新思路。
中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)的博士研究生何愷鑫、萬(wàn)婷婷、王德財(cái)和胡冀同學(xué)為本論文的共同第一作者。該工作得到了科技部、國(guó)家基金委和中國(guó)科學(xué)院的資助。
圖1：GSDMD分子在不同細(xì)胞中應(yīng)對(duì)病原以及食物抗原，通過(guò)產(chǎn)生不同的剪切形式，上膜打孔或入核參與轉(zhuǎn)錄分別誘導(dǎo)免疫激活或免疫耐受，體現(xiàn)了同一個(gè)免疫分子的功能兩面性。
DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.05.027
（生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、科研部）
